1944 metų vasaros pabaiga. Ilgai laukta taika. Atgyja visuomeninis ir kultūrinis gyvenimas. Vilniaus miesto švietimo skyrius steigia mokyklas įvairiuose miesto rajonuose.
1944 m. spalio 2 d. Vilniaus vykdomasis komitetas išleido potvarkį apie pradinės mokyklos įkūrimą Vilniaus Užupio rajone.
Tai buvo 13-oji pradinė mokykla (Polocko g. 2). Ji pradėjo veikti tik gruodžio mėnesį. Ieškota mokinių. Jų atsirado nedaug, daugiausia vaikai našlaičiai, po karo likę be tėvų ir apgyvendinti vaikų namuose Filaretų gatvėje, visai netoli nuo 13-osios pradinės mokyklos. Mokinių tautybė ir amžius buvo įvairūs. Visi jie tapo Vilniaus 13-osios pradinės mokyklos pirmos klasės mokiniais. Jos vedėju buvo paskirtas Romualdas Bagdonas.
Vilniaus 13-oji pradinė mokykla tapo Užupio gimnazijos pradine grandimi. Laikui bėgant keitėsi mokyklos pavadinimai, pradinė peraugo į 6-ąją septynmetę, 16-ąją vidurinę ir 2000 m. vasario 11 d. – į Užupio gimnaziją.
LTSR švietimo ministro 1949 m. rugpjūčio 30 d. įsakymu Nr. 208a Vilniaus 13-oji pradinė mokykla reorganizuota, ji tapo 6-ąja septynmete. Mokyklos direktoriumi paskiriamas Bronius Bražiūnas, direktoriaus pavaduotoja Anelė Petrulienė. Dirbo 12 mokytojų.
Bronius Bražiūnas buvo pedagogų kolektyvo ir mokinių gerbiamas ir mėgstamas už jo šiltus, nesavanaudiškus santykius su mokytojais, už dėmesingą bendravimą su mokiniais.
Direktoriaujant Broniui Bražiūnui 1953 m. birželio 3 d. Vilniaus miesto vykdomojo komiteto sprendimu Nr. 362 mokyklos statybai perduotas sklypas Margytės g. 18, pradėta projektuoti mokykla.
1954 m. rugsėjo 21 d. švietimo ministro įsakymu Nr. 1309 įsteigta vidurinė mokykla, ji pavadinta Vilniaus 16-ąja vidurine mokykla. Direktorius Bronius Bražiūnas šiuo laikotarpiu daug laiko skyrė mokyklos statybos priežiūrai, naujos ugdymo įstaigos steigimo rūpesčiams.
1957 m. rugsėjo 1 d. mokyklos direktoriumi buvo paskirtas Balys Purvinis. Visus 1957–1958 mokslo metus jis rūpinosi mokyklos statybos reikalais ir tęsė Broniaus Bražiūno pradėtus darbus.
1957 m. rugsėjo mėn. mokykla buvo atidaryta. Iš Polocko g. 2 ankštų patalpų persikelta į erdvią, šviesią mokyklą, apsuptą kalnų ir senų medžių.
Valentinas Sikorskis pradėjo dirbti 1959 m. kovo 1 d. Tai buvo labai neramus laikas. Moksleiviai ėmė telktis į slaptas organizacijas, prasidėjo areštai, svarstymai pedagogų tarybos posėdžiuose. Visas dvejų su puse metų direktoriavimo laikotarpis praėjo aiškinantis.
1962 m. direktoriumi paskirtas Algirdas Šuksteris. Jo vadovavimo metu buvo dedama daug pastangų, kad mokykla įgautų sustiprintos vokiečių kalbos mokymo įstaigos statusą. Visus 1961–1962 m. buvo susirašinėjama su Švietimo ministerija, Vilniaus miesto vykdomuoju komitetu, kitomis instancijomis, kol pagaliau 1963 m. buvo leista mokykloje įvesti sustiprintą vokiečių kalbos dėstymą nuo antros pradinės mokyklos klasės. Vyresnėse klasėse vokiečių kalbos pamokoms buvo skiriama iki 8 valandų per savaitę. Pirmąja pavaduotoja vokiečių kalbai buvo paskirta Lėja Liakienė. Per dešimtį metų L. Liakienės dėka vokiečių kalbos dėstymo lygis labai pakilo, ji sudarė pamokų vedimo metodiką, su ja supažindino visus vokiečių kalbos mokytojus. Darbas buvo griežtai kontroliuojamas. Moksleiviai gerai išmokdavę vokiečių kalbą.
Algirdo Šuksterio direktoriavimo metu užsimezgė glaudūs ryšiai su Vokietijos Erfurto miesto mokyklomis. Kiekvienais metais buvo keičiamasi moksleivių ir mokytojų delegacijomis.
- Šuksterio darbo laiku susirūpinta moksleivių užimtumu per vasaros atostogas. Imta kurti užmiesčio tipo vokiečių kalbos stovyklas. Kiekvienais metais mokiniai išvažiuodavo dirbti ir ilsėtis į Molėtų rajoną, Balninkus, ten pailsėdavo ir praplėsdavo vokiečių kalbos žinias.
Direktoriumi A. Šuksteris dirbo iki 1971 m. rugpjūčio mėnesio. Nuo rugsėjo pirmos dienos perėjo dirbti direktoriumi į Vilniaus 23-iąją vidurinę mokyklą.
1971 m. vadovauti mokyklai pradėjo Adelė Bičkauskienė. A. Bičkauskienės direktoriavimo laikotarpiu toliau buvo tobulinama sustiprinto vokiečių kalbos mokymo metodika. Ypač daug dėmesio skiriama vokiečių kalbos popamokinei veiklai. Vyko vokiečių kalbos vakarai, vokiečių rašytojų minėjimai. Dar stipresni ryšiai nusistovėjo su Vokietijos Erfurto mokyklomis. Buvo keičiamasi mokytojų ir moksleivių delegacijomis. Vokiečių kalbos mokytojus pradėta komandiruoti į kursus Vokietijoje. Kilo vokiečių kalbos mokytojų kvalifikacija ir dėstymo kokybė. Vokiečių kalbos dėstymas tapo svarbia mokymo grandimi.
Ypač suaktyvėjo popamokinė veikla. Mokykla šurmuliavo iki vėlyvo vakaro. Vaikai šoko, dainavo, sportavo, piešė įvairiuose būreliuose, rengė temines popietes ir vakarus.
Direktorė A. Bičkauskienė visais būdais diegė naujoves. Tuo laiku prasidėjo tarpmokyklinis socialistinis lenktyniavimas – buvo lenktyniaujama mokomojo darbo kokybės, užklasinio darbo, kabinetų įrangos, nusikalstamumo prevencijos, mokyklos rėmėjų skirtų lėšų panaudojimo, moksleivių savivaldos, pamokų lankomumo, olimpiadų rezultatų ir kitose srityse. Mokykla visada patekdavo į pirmaujančiųjų gretas.
1983 m. Adelei Bičkauskienei išėjus į pensiją, mokyklos direktoriumi paskiriamas Vilniaus 22-osios vidurinės mokyklos mokytojas Algimantas Šventickas.
Šventicko direktoriavimo laikotarpiu buvo atlikti dideli mokyklos pertvarkymo darbai: pakeistas stogas, paklotas naujas parketas aktų salėje, išklota plytelėmis kiemo aikštelė. Be to, išasfaltuoti kiemo takai, jungiantys mokyklą su gatve.
Mokomasis darbas, popamokinė veikla pasižymėjo kūrybiškumu, aktyvia mokytojų ir moksleivių saviraiška, įdomiais užklasiniais renginiais (tautosakos vakarai, „Dainų dainelės“ konkursai, sporto varžybos ir kt.).
1987 m. gegužės mėnesį A. Šventickas buvo paskirtas naujos, dar tik statomos „Žemynos“ vidurinės mokyklos direktoriumi.
Stasės Šertvytienės direktoriavimo laikas sutapo su visuomenės demokratėjimo pradžia. Vadovų pasitarimuose jau buvo leidžiama kritiškai pažvelgti į biurokratinę auklėjimo sistemą, klasių auklėtojų apkrovimą įvairiais auklėjamosios reikšmės neturinčiais renginiais, planais, popierizmu. Viena iš demokratėjimo apraiškų mokyklose – direktorių rinkimai. Ir Vilniaus 16-ojoje vidurinėje mokykloje per direktoriaus rinkimus 1987 m. rugpjūčio 25 d. 80% balsų dauguma direktore buvo išrinkta Stasė Šertvytienė.
Demokratėjimo procesas mokykloje ėmė įsibėgėti. Su mokiniais buvo tariamasi įvairiais mokymo, auklėjimo, užklasinės veiklos klausimais, buvo suteikta daugiau teisių mokyklos mokinių tarybai. Buvo justi, kad moksleiviai, drauge ir mokytojai darosi ne tokie suvaržyti, laisvesni.
Ėjo 1988 ir 1989 metai. Visuomenėje prasidėjo bruzdėjimai, plazdeno idėjos apie atsiskyrimą nuo Sovietų Sąjungos. Mokykloje imta griežtai kritikuoti senoji mokymo, auklėjimo sistema. Dvejus trejus metus mokyklos darbe jautėsi sąmyšis. Tai atsiliepė moksleivių požiūriui į mokslą, į drausmę, pareigą,
atsakomybę, moralę.
1989 m. rugsėjo 1 d. mokykla iškėlė Lietuvos trispalvę, sugiedojo „Tautišką giesmę“.
Direktorės S. Šertvytienės darbo laikotarpiu buvo puoselėjama lietuvybė – rengiami tautosakos vakarai, kuriems mokiniai pagamindavo nacionalinių valgių, mokykloje nuolat veikė du etnografijos būreliai, tautinių šokių kolektyvai.
Įvairūs renginiai suartino mokyklą ir Užupio bendruomenę.
1990 m. Vilniaus 16-osios vidurinės mokyklos direktoriumi tapo Vladas Malcevičius. Tuo metu vyko mokyklos organizaciniai pertvarkymai. Vilniaus miesto tarybos 1992 m. birželio 25 d. potvarkiu nuo 1992 m. rugsėjo 1 d. iš 16-osios vidurinės mokyklos atskirtos 1–4 klasės ir buvusio 109-ojo vaikų darželio patalpose įkurta 7-oji pradinė mokykla, vėliau pavadinta Filaretų pradine mokykla. Visi 17 pradinių klasių mokytojų perėjo dirbti į pradinę mokyklą.
Vilniaus miesto tarybos 1993 m. spalio 7 d. potvarkiu Nr. 102 16-oji vidurinė mokykla pavadinta Užupio vidurine mokykla.
Švietimo ir mokslo ministro 1999 m. birželio 3 d. įsakymu Nr. 760 mokyklai suteiktas gimnazijos statusas. 2000 m. vasario 11 d. sprendimu Nr. 512 miesto taryba patvirtino ministro įsakymą.
Užupio gimnazijos direktorius Vladas Malcevičius subūrė darbštų, iniciatyvų pedagogų kolektyvą, įžiebė prasmingos veiklos siekius. Jis daug prisidėjo prie šiltų bendruomenės santykių kūrimo. V. Malcevičiaus vadovaujama mokykla plėtoja ryšius su Vokietijos, Japonijos, Danijos, Šveicarijos gimnazijomis. Demokratinius pokyčius paskatino Moksleivių teisių chartijos priėmimas 1997 m., gimnazijos įsitraukimas į Lietuvos iniciatyvių mokyklų klubo veiklą (direktoriaus pavaduotoja Virginija Navickienė – klubo tarybos narė), gimnazijos laikraščio „Savaip“ leidyba.
Direktorius nuolat rūpinasi pedagogų kvalifikacijos kėlimu. 1998 m. JAV lietuviai iš Klivlendo Amanda ir Algirdas Mulioliai mokė visus Užupio gimnazijos mokytojus kompiuterinio raštingumo. Mokyklos vadovai ir mokytojai dalyvavo seminaruose Danijoje, Vokietijoje, Suomijoje, Japonijoje, Prancūzijoje.
Pagerėjo gimnazijos materialinė bazė: šiuolaikiškai įrengtos dvi kompiuterinės klasės, kompiuteriai stovi skaitykloje, bibliotekoje, administracijos patalpose, kabinetuose. Veikia internetas. Gimnazija turi internetinį puslapį.
Švietimo reforma į gimnazijos gyvenimą atnešė daug naujovių: naujas ugdymo turinys, aktyvūs mokymo metodai, profilinis mokymas, nauja vertinimo sistema. Gimnazija darbo rezultatams įvertinti taiko vidaus audito metodiką. 85–95% abiturientų tęsia mokslus aukštosiose mokyklose.
2001 m. mokyklos pastatas buvo renovuotas: pakeisti langai, durys, stogas, suremontuoti koridoriai ir laiptinės. Įrengtas moksleivių klubas.
Moksleivių teisių chartija, istorinis gimnazijos dokumentas priimtas 1994 m.